김덕룡 경상대 의과대학 교수 (MRC 바이오항노화의과학연구센터)
![[의과학 칼럼] 암세포와 `자가포식`](http://contents.dt.co.kr/images/201612/2016121402102351607001[1].jpg "[의과학 칼럼] 암세포와 `자가포식`")
다양한 스트레스 조건에서 세포 적응 능력은 세포의 항상성 유지와 질환으로부터 스스로를 방어하는 중요한 요소다. 예를 들면, 영양분이 결핍되면 세포의 기초대사를 유지하기 위해 자신을 일부를 분해하여 에너지원으로 사용한다. 그러지 못하는 상태에 이러게 되면 세포사멸을 초래하게 된다. 또한 세포내에서 합성된 단백질들은 사용 후 폐기처분 돼야 하고, 미토콘드리아를 포함한 여러 세포내 소기관들이 손상되거나 수명을 다하면 세포 내에서 제거돼야한다. 이런 손상된 단백질과 세포 내 소기관들을 제거하는 청소부 역할을 수행하는 과정을 자가포식(autophagy)이라 한다. 더구나 자가포식 작용으로 분해된 단백질과 소기관들은 세포의 에너지원으로 재활용된다. 이런 중요성 때문에 자가포식 기전에 이상이 발생하게 되면 다양한 종류의 퇴행성 질환들(파킨슨병, 알츠하이머, 헌팅턴병 등)을 초래하는 원인으로 작용하게 된다. 뿐만 아니라, 손상된 단백질 혹은 세포기관들 분해 조절은 세포 노화와 암 발생 혹은 전이 과정에 중요성이 제시됐다. 더욱이, 세포 향상성 유지에 자가포식의 중요성이 인정돼, 2016년 노벨 생리의학상은 초기 자가포식 기전 연구에 헌신한 오스미 요시노리 박사에게로 돌아갔다.
자가포식 개시 신호가 주어지면, 다양한 신호 전달체계를 통해 이중 막을 지닌 오토파고좀(autophagosome)을 형성하고, 이 과정 중에 단백질과 소기관들이 오토파고좀 내부로 특이적 혹은 비특이적으로 들어오게 된다. 이후 오토파고좀은 라이소좀(lysosome)과 융합돼 라이소좀에 존재하는 다양한 효소들의 작용으로 단백질과 소기관들은 완전히 분해된다.
자가포식 조절에 두 종류의 PI3 kinase 시스템(class I PI3K와 class III PI3K)이 중요한 역할을 담당한다. 정상 조건에서는 성장호르몬 수용체 자극으로 class I PI3K/AKT 신호가 활성화되고, 이로 인한 mTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1) 활성은 ULK1/ULK2을 저해함으로써 자가포식 억제한다. 반면 영양분이 결핍된 상태에서는 에너지 감지 시스템인 LKB1과 AMPK 신호체계와 class I PI3K/AKT 신호 저해를 통해 mTORC1가 억제돼 자가포식가 촉진된다. 또한 자가포식 유도 조건에서 class III PI3K은 BECN1를 포함한 다른 단백질들 (p120, UVRAG 등)과 직접적인 결합함으로써 자가포식을 촉진한다. 현재까지 약 30개 이상의 자가포식 관련 유전자 autophagy-related genes(ATGs)들이 알려져 있고, 이들 대부분은 자가포식 개시기전 조절에 매우 중요한 역할을 담당하고 있다. 자가포식을 유발하기 위해서는 매우 특징적인 두 종류의 ubiquitin-like protein conjugation 기전이 요구된다. 첫 번째는 ATG8(LC3) 단백질의 phosphatidylethanolamine(PE)와의 결합이고, 두 번째는 ATG12-ATG5 단백질 결합이다. ATG12-ATG5은 오토파고좀 형성에 필수적인 LC3-PE 결합에 요구된다.
본 연구팀은 영양결핍에서 자가포식 조절기전에 대한 관심으로 관련 유전자 탐색과 그들의 기능에 대한 연구를 수행했고, 신호 매개 단백질인 PEBP1(RKIP)에 의한 새로운 자가포식 조절기전을 밝혔다. 암 전이 억제 단백질로 잘 알려진 PEBP1은 ERK 혹은 NFkB 신호를 저해하고, 다양한 세포 신호에 관여함이 알려져 있다. 본 연구에서 PEBP1 단백질은 LC3 단백질과 직접 결합함으로써 LC3-PE 형성을 억제하고, 결과적으로 오토파고좀 합성을 저해했다. 실제 LC3와 결합에 관여하는 부위(LIR motif)를 제거한 PEBP1 단백질을 발현하는 세포에서는 영양결핍 조건에서 자가포식이 증가됨을 관찰할 수 있었다. 뿐만 아니라 PEBP1는 AKT/MTORC1 신호를 촉진해 자가포식 핵심 단백질인 ULK1 활성을 저해했다. 이런 결과를 기반으로 PEBP1은 영양결핍 조건에서 활성화되는 자가포식을 억제한다는 것을 밝혔다. (Autophagy,2016)1
특히 PEBP1의 발현 정도는 암 전이 억제 기능과 밀접한 연계성을 제시했지만, 기전이 명확하지 않았다. 최근 본 연구팀의 다른 연구결과에 의하면, PEBP1이 NOTCH1 신호를 억제해 암 전이가 저해됨을 밝혔다(Oncotarget, 2016)2. 암세포의 전이는 영양결핍 및 다양한 스트레스 조건에서 생존이 필수적으로 요구된다. 결과적으로 PEBP1이 결핍된 암세포는 자가포식 작용이 증가돼 영양분이 부족한 조건에서 암세포의 생존을 촉진함으로 암 전이를 용이하게 할 것이고, 반대로 PEBP1가 증가된 암 세포에서는 영양분이 부족한 조건에서 암세포 사멸을 촉진해 암 전이를 억제할 것으로 사료된다. 결론적으로 PEBP1에 의한 항암효과는 극한 상항에서 암세포 생존에 필요한 대사 에너지 공급의 필수 기전인 자가포식의 억제와 밀접한 연관성을 제시하고 있다.
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