[의과학 칼럼] 자가면역 진단하는 `바이오마커`

치의학 분야에서 타액선은 구강건강을 유지하는데 가장 핵심적인 역할을 하는 장기이며 정상적인 타액분비는 구강건강 유지에 필수적이다. 이러한 타액선 분비 기능장애는 노인에서 많이 관찰될 뿐만 아니라 자가면역과 같은 전신질환의 일환으로도 흔히 나타나기 때문에, 타액 외분비선 기능저하가 동반되는 '쇼그렌 증후군'과 같은 자가면역 질환에 관한 연구는 타액선 기능 이상을 연구하는데 좋은 모델이 된다. 타액선 기능저하는 타액이 갖고 있는 항세균 물질, 산에 대한 완충작용 등이 소실됨에 따라 다발성 치아우식증, 치주질환, 구강내 작열감, 캔디다증 등의 다양한 구강 질환을 야기시킨다.

이러한 구강건조증은 고혈압, 당뇨병 치료에 사용되는 일부 약물, 또는 악안면 영역에 발생한 종양의 치료목적으로 인한 방사선조사 등 다양한 원인에 의해 발병하는데, 흥미로운 사실은 쇼그렌 증후군과 같은 전신 자가면역 질환이 안구건조증이나 구강건조증과 관련이 있다는 사실이다.

즉 쇼그렌 증후군과 같은 자가면역 질환에서는 타액선과 같은 외분비선 장기가 첫번째 표적이 되며, 따라서 쇼그렌 증후군에서는 안구 건조증과 구강건조증이 반드시 동반된다. 하지만 자가면역과 관련된 타액선 기능저하 기전은 세포, 분자 수준에서 알려진 바가 거의 없다. 따라서 우리 센터에서는 전신 자가면역시 관찰되는 타액선을 비롯한 외분비 기능저하 기전을 세포, 분자 수준에서 규명해 보고자 했다.

우리는 먼저 류마치스 내과와의 공동 연구를 통해 쇼그렌 증후군 환자 혈청에서 자가면역항체를 분리해낸 다음, 인 비트로(in vitro) 실험을 통해 이들 항체가 외분비선 기능을 과연 억제시키는지 관찰했다. 실험 결과는 자가면역항체가 타액분비시 가장 주도적인 역할을 하는 무스카린 수용체의 기능을 억제시킴을 보여 줬다(Li et al.,Lab Inv 2004, 84(11):1430-8 ; Kim et al., Oral Dis. 2012,18(2):132-9). 이어진 연구에서 무스카린 타입 2 (M2R) 및 타입 3 수용체 (M3R)가 낙아웃(Knock out)된 동물을 이용하여 실험한 결과, 자가면역 항체는 다양한 무스카린 수용체중 M3R의 기능만 특이적으로 억제시키며, 또한 이러한 SS 자가면역 항체의 특이적 억제효과는 타액선을 포함한 외분비선에서 뿐만 아니라, 평활근 수축에 주도적인 역할을 하는 M3R이 발현되고 있는 식도, 위, 장을 포함한 위장관 소화계에서도 광범위하게 관찰된다는 매우 흥미로운 연구 결과를 얻었고 (Park et al., Arthritis Rheum 2011,63(5):1426-34.; Park et al., Mol. Immunol. 56(4):583-7,2013), 이는 쇼그렌 증후군 환자에서 흔히 관찰되는 소화기능 장애의 병태생리 기전을 설명해 줄 수 있다는 점에서 매우 흥미롭다. 또한 본 연구진은 이러한 쇼그렌 증후군 자가면역 항체와 직접 결합하는 M3R내 functional epitope이 세번째와 두번째 extraceullar loop의 앞 일부분에 위치함을 밝혀냈다(Koo et al., Rheumatology 2008; 47(6): 828-33).

그러면 실제 쇼그렌 증후군 환자 혈청내 자가면역 항체가 M3R의 기능을 어떤 기전으로 억제시키는가.

연구진은 쇼그렌 증후군 자가면역항체가 M3R에 직접 결합함으로써, M3R 효현제가 수용체와 결합하는 것을 차단한다는 것을 알 수 있었다. 흥미로운 것은 연구진의 이전 연구 결과에서 M3R의 기능 억제효과는 자가면역 항체 배양시간에 비례해서 커지는 것을 관찰하였는데, 이는 수용체의 내부화(Internalization)가 유력한 억제기전중 하나임을 암시해 주고 있고, 이 가설은 본 연구진에 의해 입증됐다. 즉 쇼그렌 증후군 자가면역 항체에 의해 무스카린 동작성 수용체, M3R이 클라스린(clathrine) 의존성으로 내부화 되는 것을 관찰했다. 이 연구 결과는 쇼그렌 증후군 환자에서 관찰되는 만성적인 건조증(Sicca symptom)의 기전을 설명해 줄 수 있다는 점에서 중요한 의미를 갖는다(Kim et al., BBA, Molecular Basis of Disease. 2012, 1822(2):161-7).

이상의 연구 결과는 쇼그렌 증후군 환자에서 자가면역 항체가 타액 외분비 및 소화관 기능을 어떻게 억제 시키는지 세포, 분자 수준에서 설명해 줄 수 있는 모델을 제시해 줌으로써, 앞으로 자가면역과 관련된 타액선 기능저하에 대한 치료술식 내지 치료제 개발에 활용될 수 있을 뿐 아니라, 정확한 functional epitope의 발견은 다양한 자가면역 질환중 쇼그렌 증후군을 조기 감별 진단해 낼 수 있는 바이오마커(Biomarker)의 개발에도 활용될 수 있을 것이다.

박경표 서울대학교 치의학전문대학원 교수(MRC 구강악안면 노인성 기능장애 연구센터)