[의과학칼럼] 류마티스 관절염 정복 빨라지나

류마티스 관절염은 만성적으로 진행되는 자가면역성 염증 질환으로 관절이 파괴되고 뼈가 부식되어 기능 장애를 초래하는 난치성 질환으로 아직까지 정확한 원인이 규명되지 않았다. 전 세계 인구의 약 1%가 이러한 질환을 가지고 있으며 환자의 수가 계속 증가 추세를 보이고 있지만 현재 사용되는 치료제들은 일시적으로 염증반응을 억제시킬 뿐 근본적인 치료는 불가능하다. 질병완화 항류마티스제제 중에서 비교적 안전하고 효과가 좋은 약으로 메토트렉세이트(methotrexate(MTX)), 히드록시 클로로퀸(hydroxychloroquine), 설파살라진(sulfasalazine) 등이 가장 흔히 처방된다. 그러나 MTX 및 고가의 생물학적 제제들도 투여를 지속할수록 감염이나 내성 등의 부작용이 발생하는 비율이 높아지는 문제가 있다.

감마-세크리테이즈(γ-secretasse)의 대표적 기질인 나치(Notch1)는 세포막 수용체로서 세포의 분열, 분화, 사멸 그리고 다양한 조직의 발생단계를 조절한다. 감마-세크리테이즈에 의한 나치의 절단은 나치의 세포내 도메인(NICD)을 생성하고, NICD는 세포핵으로 이동하여 다양한 유전자들의 발현을 조절한다. 본 연구팀은 면역반응을 조절하는 감마-세크리테이즈/나치(Gamma-secretase/Notch1) 신호전달이 염증반응에서 가지는 새로운 기능과 분자적 기전을 밝히고, 대표적 염증성 질환인 류마티스 관절염에서의 효과를 확인하기 위한 연구를 수행했다.

감마-세크리테이즈류마티스 관절염 동물 모델에 감마-세크리테이즈저해제를 투여하여 관절염 진행 정도가 감소되는 것을 관절염 유발 정도, 조직학적 염증정도, 사이토카인의 방출 정도를 측정함으로써 확인했다. 또한, 감마-세크리테이즈에 의해 활성화되는 나치의 발현이 감소된 형질전환동물에서도 류마티스관절염이 억제되는 효과를 확인하였다. 이를 통해 감마-세크리테이즈억제제 또는 나치 신호 억제를 통한 류마티스 관절염의 새로운 치료 가능성을 제안했다.

이러한 연구 결과는 류마티스 관절염 분야 최고 학술지인 'Annals of Rheumatic Disease'에 게재됐는데(논문명:Inhibition of Notch signalling ameliorates experimental rheumatoid arthritis) 세계적 우수논문 검색 시스템인 'Faculty of 1000 Prime'으로부터 추천되어 우수성을 인정받았다. 이 밖에도 국내 특허 3건의 등록과 국제 특허 1건을 출원했다.

본 연구 결과를 바탕으로 감마-세크리테이즈 저해제가 가지고 있는 임상적 부작용을 최소화하기 위하여 나노입자를 이용한 약물 표적화 연구 또한 같은 대학 박재형 교수 연구팀과 진행했다. 류마티스 관절염 동물 모델에 감마-세크리테이즈저해제를 봉입한 나노 입자를 투여했을 때 관절 부위에 축적되는 것을 확인했고, 저해제 단독 처리시보다 훨씬 적은 용량으로도 치료 효과를 보임을 확인했다. 이러한 연구 결과는 약물전달 분야 국제학술지인 'Journal of Controlled Release'에 게재됐다(논문명: Hyaluronan nanoparticles bearing γ-secretase inhibitor : in vivo therapeutic effects on rheumatoid arthritis).

본 연구를 통해 감마-세크리테이즈/나치의 염증에서의 역할이 새롭게 규명되었으며, 이에 따라 류마티스 관절염을 비롯한 다양한 염증 질환들에서 나치가 가지는 기능에 대한 논의가 새롭게 촉발되고 논의되고 있다(Emerging roles of the γ-secretase-notch axis in inflammation (2015) Pharmacolgy& Therapeutics 147, 80-90). 특히, 감마-세크리테이즈저해제는 기존에 사용되는 류마티스 관절염 치료제들과는 완전히 다른 기전을 가지고 있으므로, 기존 치료제들의 미약한 효능 및 부작용과 같은 단점을 해결하는 데 도움을 줄 수 있을 것이다.

조동규 성균관대학교 약학대학 교수(MRC 에피지놈 제어 연구센터)